Mikrositik Anemiler ve Demir Eksikliği Anemisi

Tanım: MCV düşük (<80 fL), MCH düşük (<27 pg), MCHC genellikle normaldir. (31-35 g/dL). Ancak ağır demir eksikliği anemisinde MCHC normalin altında (<31 g/dL) bulunabilir.

Fizyopatoloji: Mikrositik anemiler hemoglobin (HGB) yapımı bozukluklarına bağlıdır. Hb molekülünün iki bölümden oluştuğunu anımsayalım: HEM ve GLOBİN. HEM, iki değerli DEMİR (Fe++) içeren bir PROTOPORFİRİN HALKASI’dır. GLOBİN iki çift peptid zincirinden oluşan bir proteindir (Şekil 1).

Kİ’ deki kırmızı dizinin en genç hücresi olan proeritroblast elektron mikroskobu ile incelendiğinde; sitoplazmada endoplazmik retikulum ve poliribozomlar (RNA), bol sayıda mitokondri ve ferritin (depo demiri) molekülleri dikkati çeker.

Protoporfirin halkası mitokondrilerde yapılır. Ferritin’den ayrılan demir mitokondrilere geçerek halkanın içine girer. Böylece HEM oluşmuş olur.

Daha sonra, polikromatofil eritroblast evresinde, poliribozomlarda GLOBİN’in peptid zincirleri sentez edilir. Αlfa (α) zincirleri 141, beta (ß) zincirleri 146 aminoasitten oluşur. Sonunda iki α ve iki ß zinciri dört hem grubu ile birleşerek erişkin HGB’ ni (Hb A) meydana getirir. Fetal hemoglobin (Hb F) 2 α ve 2 γ, Hb A2 ise 2 α ve 2 δ zincirinden oluşur.

Hb

Şekil 1. Hemoglobinin (HGB) yapısı ve HGB yapımı bozukluğuna bağlı mikrositik anemiler.

Mikrositik Anemilerin Sınıflanması:

  1. Demir eksikliğine bağlı anemiler. HGB yapımı için gereken demir azalmıştır.
  2. Thalassemia’lar (Th) ve diğer bazı hemoglobinopatiler. Globin sentezi  bozukluğuna bağlıdır. Genellikle α ve ß Th taşıyıcılarında(Th minor) görülür. Ülkemizde, özellikle ß-Th minor sıklığı % 2 dolaylarındadır ve demir eksikliği anemisinin ayırıcı tanısında büyük önem taşır.
  3. Kronik hastalık (kronik inflamasyon=kronik yangı) anemileri: Genelde  normokromik normositik olan bu anemi grubu bazen mikrositik olabilir. Burada işlevsel bir demir eksikliği söz konusudur. Demir, organizmada var olduğu halde, makrofajlardan eritroblastlara verilemediği için HGB sentezinde kullanılamaz.
  4. Sideroblastik anemiler (seyrek) ve kurşun zehirlenmesi (seyrek). Burada  bozukluk hem sentezini ilgilendirir. Var olan demir protoporfirin halkasının içine yerleşemez.

Özetle; pratikte hekim en sık şu üç grup mikrositik anemi ile karşılaşır: 1) Demir eksikliği anemisi (DEA), 2) Thalassemia minor, 3) Kronik hastalık (kronik yangı) anemisi.

Seyrek olmayarak DEA, kronik yangı (inflamasyon) anemisi ya da thalassemia taşıyıcılığı ile birlikte olabilir. Bu bakımdan hekim bu üç mikrositik aneminin ayırıcı tanısını çok iyi bilmelidir.

Demir eksikliği anemisinde laboratuvar bulguları:

Demir eksikliği anemisi

Resim 1. Ağır DEA’ de ÇK bulguları. Kan sayımı sonucu: Lökosit sayısı 13.14 K/ µL , eritrosit sayısı 4.30 M/µL, HGB 7.6 g/dL, MCV 70 fL, MCH 17.7 pg, MCHC 25.2, RDW % 32.9.

  • MCV ve MCH düşüklüğü yanında RDW artmıştır (anizositoz). Yaymalarda eritrositler normalden küçüktür (mikrositoz). Ortalarındaki soluk alan genişlemiştir (hipokromi). Değişik derecede anizositoz ve poikilositoz saptanır. Az sayıda hedef hücreleri ve eliptositler görülebilir (Resim 1.) Eliptositlerin ince uzun, kalem ya da sigar biçiminde olmaları DEA’ ne özgüdür (kalem hücreleri).
  • Lökosit sayısı genellikle normaldir. Az sayıda olguda hafif lökopeni olabilir. Kronik kan kaybına bağlı DEA’ de, ya da o sırada kanamakta olan bir hastada trombositoz saptanabilir. Retikülosit sayısı normal ya da azalmıştır.
  • Serum demiri (sideremi) düşüktür. Total demir bağlama kapasitesi (TDBK), bir diğer deyişle transferrin düzeyi artmıştır (Şekil 2). Dolayısıyla transferrin satürasyonu (doyma yüzdesi) düşük bulunur (Tablo 1). (Not: gebelikte, DEA gelişmediği halde, TDBK artabilir).
  • Vücut depo demirini yansıtan serum/plazma ferritin düzeyi düşüktür (Tablo 2). 15  ng/mL’nin altı kesin tanı koydurtucudur. Demir depolarının boşalmış olduğunu gösterir. (Not: Ferritin gebelikte, DEA olmasa da, demir depolarının bebek tarafından kullanımına bağlı olarak düşük çıkabilir). DEA ve gebelik dışında, ferritin azalmasına çok seyrek olarak rastlanır (C vitamini eksikliği, miksödem).
  • Hekim ferritin düzeyini yükselten durumları da çok iyi bilmelidir. Çünkü, DEA ile bu tür hastalıkların birlikteliğinde, ferritin düşüklüğü maskelenerek düzey normal çıkabilir. Ferritin bir akut faz proteini’ dir. İnfeksiyonlar, inflamatuvar (yangısal) ve otoimmün hastalıklar, kanser (doğrudan hastalığa ya da kemoterapiye bağlı olarak), hemosideroz ve hemokromatoz gibi demir birikimi hastalıkları, karaciğer parenkimi (hepatitler) ve diğer organ nekrozlarında ferritin düzeyi yükselir. Örn. erişkin Still hastalığında (makrofaj aktivasyon sendromu) son derece yüksek ferritin değerleri (10,000 ng/mL gibi!) saptanabilir.
  • Kİ’ de demir boyası (Prusya mavisi reaksiyonu) ile sideroblast saptanamaz ve makrofajlarda demir (hemosiderin) varlığı gösterilemez. Eskiden bu bulgu demir eksikliğinin “altın standardı” olarak kabul edilirdi. Günümüzde Kİ incelemesine başvurmadan ferritin’ i ölçerek kesin tanıya ulaşabiliyoruz.
  • DEA’ de serumda solübl (çözülebilir) transferrin reseptörü düzeyi (sTfR) yükselmiştir. TfR, organizmada, başta eritroblastlar olmak üzere birçok hücrenin yüzeyinde bulunan ve demiri taşıyan transferrin’in bağlandığı reseptörlerdir. Serum sTfR düzeyinin ölçümü daha çok DEA ile DEA + kronik yangı anemisi birlikteliğinin ayırıcı tanısında yararlı olur  (aşağıya bkz. Kronik hastalık (inflamasyon) anemisi: TfR/log ferritin indeksi).
  • Retikülosit Hb içeriği (ing. reticulocyte hemoglobin content, CHr). Bazı yeni model elektronik kan sayımı aygıtları, retikülositlerin HGB içeriğini (CHr) de ölçebilmektedir. CHr düşüklüğü, özellikle çocuklarda erken demir eksikliği eritropoezinin bir göstergesi olarak değerli bulunmuştur. Yüksek MCV (>100 fL) durumlarında ve thalassemialarda testin tanı değeri oldukça sınırlıdır. Kronik diyaliz hastalarında eritropoetin tedavisinin izleminde yararlı olduğu bildirilmiştir.

Demir

Tablo 1. Çeşitli durumlarda kan demiri, total demir bağlama kapasitesi (TDBK) ve transferrin satürasyonunun (transferrine bağlı serum demirinin) karşılaştırılması.

DEA gelişiminin farklı evreleri vardır. Bu evrelere göre laboratuvar bulguları değişir (Tablo 2). Her şeyden önce vücut depo demiri eksikliği ile demir eksikliğine bağlı aneminin farklı kavramlar olduğunun altını çizmemiz gerekir. Henüz anemi gelişmeden, salt demir eksikliğinin tek laboratuvar bulgusu serum ferritin düzeyinin düşmeye başlamasıdır. Bu sırada henüz belirgin bir kan demiri düşüklüğü, transferrin satürasyonunda azalma ve anemi yoktur. Demir deposu giderek boşaldıkça, sonunda ağır demir eksikliğine bağlı ciddi bir aneminin laboratuvar bulguları ortaya çıkar (Tablo 2).

Normal Anemisiz Demir Eksikliği Hafif Anemili Demir Eksikliği Ağır Demir Eksikliği Anemisi
Serum Demiri (µg/dL) 60-150 60-150 <60 <40
Total Demir Bağlama Kapasitesi (µg/dL) 300-360 300-390 350-400 >410
Transferrin Saturasyonu (%) 20-50 30 <15 <10
Hemoglobin (g/dL) Normal Normal 9-12 6-7
Plazma/ serum Ferritini (ng/mL) 40-200 <40 <20 <10
Eritrosit Morfolojisi Normal Normal Normal veya hafif hipokromi Hipokromi ve mikrositoz

Tablo 2. DEA’ nin gelişim evreleri. Patolojik değerler koyu olarak belirtilmiştir. (UpToDate 15.3, 2007’den kısaltılarak ve değiştirilerek).

Th minor’da laboratuvar bulguları:

ß-ve α-Th’nın heterozigot durumları, mikrositoz nedeniyle DEA ile ayırıcı tanıya girer. Ülkemiz genelinde α-Th taşıyıcılığı seyrek, ß-Th taşıyıcılığı ise % 2’nin biraz üzerindedir. Bazı bölgelerimizde (Trakya, Ege, Çukurova, Güney Anadolu) ve Kuzey Kıbrıs’da bu oran çok daha yüksektir. İki ß-Th taşıyıcısının birleşmesinden % 25 olasılıkla hasta bir çocuk (ß-Th major) dünyaya gelir.

  • Eritrosit sayısı normal ya da normalin üzerindedir. Buna karşılık HGB ve HCT değerleri biraz düşüktür. Mikrositoz çok belirgindir. Ne var ki, DEA’deki kadar belirgin bir anizositoz mikrositoza eşlik etmez (düzgün mikrositoz). Alyuvarlarda, dikkatle arandığında, bazofilik noktalanma görülür. Az sayıda hedef hücreleri, ve gözyaşı damlası biçiminde eliptositler bulunabilir.
  • Demir eksikliği eklenmediği sürece, serum demiri, TDBK ve serum/plazma ferritin   düzeyleri normaldir.
  • Kesin tanı Hb A2 ölçümü ile konur (hemoglobin elektroforezi, sıvı kromatografisi). İkinci yöntem (HPLC) yeğlenmelidir. Hb Aß-Th minor’da artmış, demir eksikliğinde ve sideroblastik anemilerde normal ya da azalmıştır (Normal değer: <% 3.5). Yaklaşık % 5 olguda kişi ß-Th taşıyıcısı olduğu halde, Hb A2 yükselmemiş bulunabilir. Molekül düzeyinde yapılacak incelemelerle tanı kesinleşir.
  • Bazen demir eksikliği ile ß-Th taşıyıcılığı bir arada olabilir.Bu durumda Hb A2  yükselmez. ß-Th minor tanısının konabilmesi için demir tedavisinden sonra Hb A2 ölçümü yinelenmelidir.
  • α-Th taşıyıcılarında Hb A2 düşüktür. Hafif α-Th taşıyıcılarının tanısı için de moleküler inceleme yöntemleri gerekir.

Kronik hastalık (kronik yangı) anemisinde laboratuvar bulguları:

Fizyopatoloji. Kronik infeksiyon, otoimmün hastalık (örn. romatoid artrit), kanser gibi kronik inflamatuvar (yangısal) hastalıklarda, anemi genellikle normositik olmakla birlikte, bazen mikrositik de olabilir. Eskiden “kronik hastalık anemisi” olarak adlandırılan bu anemi grubuna, günümüzde patogenezin aydınlanmasıyla artık “kronik inflamasyon (kronik yangı) anemisi” denmektedir. Ayrıca, akut travma, akut ve kronik immün aktivasyon, kronik kalp yetmezliği ve diabetes mellitus gibi durumlarda da aneminin benzer mekanizmalarla gelişebileceği lehinde kanıtlar vardır.

Anemi başlıca eritropoezde azalmaya bağlıdır (hipoproliferatif anemi). Demir depolarının yeterli olmasına karşın, demir makrofajlarda hapsolduğundan eritrosit yapımında kullanılamaz. Öte yandan; endojen eritropoetin yapımı inhibisyona uğrayabildiği gibi, aneminin derecesine göre iliğin eritropoetine yanıtı da göreceli olarak yetersiz kalır. Ayrıca eritrosit yaşam süresinde de ilikte apoptoz ile açıklanmak istenen hafif bir kısalma olduğu ileri sürülür.

Patogenezinde immün ya da inflamatuvar yanıtta rol alan sitokinler (IL-6, IL-1ß, TNF-α, vd) sorumlu tutulur. Monosit-makrofajlardan salınan IL-6, karaciğer hücrelerinde bir akut faz proteini olan hepsidin yapımını ileri derecede artırır. Son yıllarda tanımlanan hepsidin vücuttaki demir homeostazını negatif yönde düzenleyen adeta bir hormondur. Hepsidin, bir yandan enterositlerden dolaşıma demir geçişini, bir diğer deyişle, ince bağırsaklardan demir emilimini; diğer yandan demir depolarındaki makrofajlardan demir salınımını azaltarak kanda demir düzeyinin düşmesine (hiposideremi) neden olur. Hepsidin bu etkisini hücrelerden dışarıya demir çıkışını sağlayan ferroportin üzerinden yürütür.

  • Daha önce belirttiğimiz gibi, anemi genellikle normositiktir. Mikrositik olduğunda demir eksikliği anemisi ile ayırıcı tanı sorunu doğar. Aneminin ağırlık derecesi değişkendir. Genellikle hafif, % 20 kadar olguda ise orta derecededir (Hb <8 g/dl). Mutlak retikülosit sayısı azalmıştır.
  • Kan demiri düşüktür. Ancak, demir eksikliği anemisinin aksine, TDBK de düşüktür (Tablo 1 ve 3). Transferrin satürasyonu genellikle normal sınırlardadır. Ancak % 20 olguda transferrin doyma oranı düşük bulunabilir.
  • Serum/plazma ferritin düzeyi normal ya da artmıştır (Tablo 3).
  • Kronik inflamasyon anemisine DEA’ nin eklendiği (örn. romatoid artritli bir hastada antiinflamatuvar ilaçlara bağlı gastrointestinal kan kaybı), DEA’ de düşük olması beklenen ferritin normal bulunabilecektir. Aynı şekilde, DEA’ de artmış olması beklenen TDBK normal, hatta düşük çıkabilecektir. Bu tür durumlarda ayırım için, sTfR/Ferritin indeksinin hesaplanması (sTfR/log ferritin) önerilir. İndeksin 1.0 ve altında saptandığı değerler kronik inflamasyon anemisini, 2.0 ve üzerindeki değerler ise DEA ya da DEA + kronik inflamasyon anemisini düşündürmelidir (Tablo 4).
  • Eritrosit sedimentasyon hızı, CRP ve fibrinojen artışı ayırıcı tanıda kronik inflamasyon (yangı) anemisini destekleyen bulgulardır. Birlikte başka bir hastalık söz konusu değilse, DEA’ de, diğer anemilerin aksine, sedimantasyon pek hızlanmaz.
  • Kİ’ de Prusya mavisi reaksiyonu ile makrofajların demirle (hemosiderin) dolu oldukları saptanır Buna karşılık sideroblastlar ya az sayıdadır, ya da hiç yoktur.
Demir Eksikliği Anemisi β-Thalasemia Minor Kronik Hastalık Anemisi Sideroblastik Anemi
Serum Demiri N
TDBK N N
Serum Ferritini N N-↑ N-↓
Hb A2 N

Tablo 3. Mikrositik anemilerde ayırıcı tanı.

Sideroblastik anemilerde laboratuvar bulguları:

Fizyopatoloji. Seyrek karşılaşılan bu anemi grubunda bozukluk eritroblastlardaki HEM yapımındadır. Demir, eritroblastlara normal bir şekilde girmiş olduğu halde, HEM sentezinde kullanılamaz. Sideroblastik anemiler kalıtsal ya da edinsel (idyopatik, alkol ya da INH gibi ilaçlara bağlı) olarak gelişebilir.

Kİ’ deki kırmızı dizi hiperplazisine karşın retikülosit sayısı artmamıştır (inefektif=etkin olmayan eritropoez). İlikteki eritropoetik etkinlik bağırsaklardan demir emilimini hızlandırdığından, bazı olgularda zamanla karaciğer, pankreas, kalp ve deri gibi organlarda demir birikimi sonucu hemokromatoza benzer bir klinik tablo gelişebilir (hemosideroz).

  • Anemi hipokromik mikrositiktir. Ancak kimi olgularda MCV normal, hatta biraz  yüksek bulunabilir. Kimi olgularda ise, çift eritrosit popülasyonu dikkati çeker: normokromik normositik olanlar + hipokromik mikrositik olanlar.
  • Kan demiri artmıştır. TDBK normal ya da azalmış bulunur. Transferrin satürasyonu ve ferritin düzeyi artmıştır.
  • Kİ’ de Prusya mavisi reaksiyonu ile gösterilen sideroblastların sayısı ve içlerindeki mavi boyanan demir (ferritin) granüllerinin sayı ve çapları  artmıştır. Demir granüllerinin çekirdek çevresinde bir halka oluşturmaları (halkalı sideroblast) tanı koydurtucu bir bulgudur (bkz. Atlas – Sideroblastik anemi). Bu patolojik sideroblastlarda demir mitokondrilere oturmuştur. Oysa, normal sideroblastlarda demir sitoplazmadadır ve az sayıda (1-3) küçük mavi granüller şeklinde belirir.

Mikrositik anemilerde ayırıcı tanıya götürücü laboratuvar bulguları Tablo 3’de özetlenmiştir.

Demir Eksikliği Anemisi (DEA) Kronik İnflamasyon Anemisi DEA & Kronik İnflamasyon Anemisi
Serum Demiri Düşük Düşük Düşük
TDBK Artmış Düşük Normal / Düşük
Serum Ferritini Düşük Normal /Artmış Normal
sTfR / log Ferritin İndeksi Düşük (<1) Yüksek (>2) Yüksek (>2)

Tablo 4. Demir Eksikliği Anemisi (DEA), Kronik İnflamasyon Anemisi (KİA) ve DEA  ile KİA birlikteliğinde sTfR / log ferritin oranı ile ayırıcı tanı.

 

Bu yazı Hastaya Yaklaşım kategorisine gönderilmiş. Kalıcı bağlantıyı yer imlerinize ekleyin.