Kanbilimci Gözüyle 100. Yılında Hasan Reşat Sığındım’ın İlk Akut Monositik Lösemi Olgusu

Dr Hasan Reşat Sığındım’ın buluşu üzerine ülkemizden çıkan Türkçe ya da uluslararası yayınlar, başta Doç Dr Sırrı Akıncı’ nın makaleleri olmak üzere, genellikle tıp tarihi ve tıp etiği uzmanları tarafından yapılmıştır. Konuya kanbilim açısından yaklaşanlar yok gibidir[a]. Türk yazarlar olayı daha çok şovence, “vatan, millet, Sakarya” heyecanı ile yorumlar, Hasan Reşat’ı bir “kâşif (discoverer)”(1), bir “dünyaya ün salan hekim”(2) haline getirirler. Oysa birazdan göreceğimiz gibi, bazı ünlü İngilizce hematoloji ders kitapları ilk akut monositik lösemi olgusuna kuşku ile bakar.

1930 yıllarındaki ilk Türkçe hematoloji kitaplarında da buluş ihtiyatla ele alınır. Konuyu nesnel yorumlayabilmek için, günümüzün her zaman doğru olmayan, kirli internet bilgilerinden yararlanmak yerine, önce 9 Eylül 1913’de yayımlanan makaleyi (3) okumamız, ardından yabancı otoritelerin görüşlerini de aktararak irdelememiz gerekir.

Muenchener Medizinische Wochenscrift 1853 den beri çıkan haftalık bir genel tıp dergisidir. 1913 yılında Almanya’da hematoloji alanında bir tıp dergisi yok muydu? Vardı. 1904’de Leipzig’de yayın hayatına atılan derginin adı Folia Haematologica idi.[b]

Yazının başlığı ve giriş bölümü

Resim 1.

Almanca makalenin başlığını çevirelim (Resim 1): “Gerçek geçiş (intikal) şekilleri ile kendini gösteren yeni bir lösemi türü (splenosit lösemisi) ve bu hücrelerin bağımsızlığının önemi üzerine.”

Hamburg St. Georg Hastanesi Dermatoloji Bölümünden (Şef: Oberartz Dr. Arning). Dr. Hassan Reschad, Bölüm gönüllü (volonter) asistanı, Dr. V. Schilling-Torgau, Oberarzt Deniz ve Tropikal Hastalıklar Enstitüsü komutanı.

Bu cümlelerin altında ayraç içinde “Ön bildiri, geçici bildiri” anlamına gelen“Vorläufige Mitteilung” sözcükleri var. Demek bu 4 sayfalık makale İngilizce söylersek bir “preliminary”, ya da “interim report.”

Görüldüğü gibi, başlıkta monositlerden bahis yok. Büyük tek çekirdekliler (monükleer) ve geçiş (ara) şekillerinden söz ediliyor. O yıllarda hücrelerin kökeni tam bilinemediğinden “ara şekiller” (Ehrlich’in transitional cells”i) diye bir kavram var (4). “Ara şekiller” derken büyük lenfositler ile miyeloid dizinin miyelositleri arası hücreler kastediliyor. Bunlara Schilling dalak pulpası kökenli olduklarını varsayarak “splenosit” adını takmış. O yıllarda miyeloblastı tanımlayan İsviçre’li Otto Naegeli’ ye göre monositler miyelositlerden türemekte, Schilling ’e göre ise monositler kökenlerini retiküloendotelyal sistem hücrelerinden almaktadır.  Bu nedenledir ki, o yıllardan sonra uzun süre ders kitaplarında bugünkü FAB M4’e “Naegeli tipi monositik lösemi, FAB M5’e ise Reschad’ı unutularak (!) ya da Schilling’in hematoloji ile uğraşmakta olduğu göz önüne alınarak  “Schilling tipi monositik lösemi” denmiştir.

O yıllarda çeşitli lökositlerin kökenleri konusunda bilgiler çok cılızdı. Tüm hücrelerin tek bir ana hücreden (lenfoidosit) geldiğini savunan monofletik ve her hücre dizisinin ayrı bir ana hücresi olduğunu ileri süren polifletik okullar vardı. [c] Monofletistlerin başında Pappenheim geliyordu. Polifletistler de düalist (miyeloid ve lenfoid) ya da trialist (miyeloid, lenfoid ve monositik) hatta plüralist olarak ayrılıyorlardı. Naegeli düalistler, Schilling trialistler arasında idi. Tartışmalar birkaç on yıl sürdü. Çünkü mikroskop ve boyalar dışında araştırmayı derinleştirebilecek araç ve gereçlerden yoksundular (4, 5).

Makalenin 1,5 sayfayı aşan giriş bölümünde lösemilerin dörde ayrıldığı (akut ve kronik miyeloid ve lenfoid) belirtildikten sonra büyük tek çekirdekli hücreler ve ara (geçiş) şekilleri, yani günümüzün monositleri çeşitli yazarların tanımlarına göre uzun uzun anlatılıyor. O yıllarda Avrupa’da, ister Fransızca, ister Almanca olsun, tıbbî makalelerin giriş bölümleri son derece uzun tutuluyor, ayrıca ağdalı, edebî bir anlatıma ağırlık veriliyordu. Avrupalılar gerek kitaplarda, gerek yazılı bildirilerde özlü yazmayı 1940’lı yıllardan sonra İngiliz ve Amerikalılardan öğrenecektir.

Olgu

33 yaşında, erkek, evli hasta. Mesleği duvarcı. Hastalığı 6 hafta önce dişeti iltihabı, aşırı yorgunluk ve iştahsızlık ile başlıyor. 3 hafta önce vücudunda lekeler, 6 gün önce titreme ile ateş ve burun kanaması gelişiyor. Başlangıçta adenomegali, splenomegali yok (otopside saptanıyor.YT). Eritr 2.24 bin, lök 15,1 bin. Formülde büyük tek çekirdekli hücreler ve geçiş şekilleri görülüyor (% 64). Bu hücrelerde sitoplazma geniş, çekirdekler yuvarlak ya da çoğunlukla polimorf, bazıları nükleollü. Sitoplazmada çok ince azürofil granüller tanımlanıyor. Sonuç: ileri derecede mononükleoz. Sağ yanak içinde diş etine komşu noma gelişiyor [d] Hasta 20. günde koma tablosu ile kaybediliyor. Son kan sayımında eritr. 920 bin, lök 56 bin, Sahli ile Hgb % 30.

Otopsi bulguları. Deride solukluk, üst ekstremite, göğüs ve karın derisinde çok sayıda hafif kabarık, mercimek büyüklüğünde sertçe oluşumlar, ayrıca kanama odakları, ağız ve dudak mukozasında nekroz, akciğerlerde lobüler infiltrasyon, plöritik değişiklikler, dalakta ileri derecede büyüme, beyinin alın ve şakak loblarında apopleksi nedbeleri (duvarcı olan hasta anamnezinde iki kez inşaat iskelesinden düşmeye bağlı kafa travması ve kemik kırıkları geçirdiğini belirtiyordu. YT).

Histolojik bulgular: Deride büyük tek çekirdekli hücre enfiltrasyonu odakları. Kemik iliği ve dalakta büyük tek çekirdekli hücre ve ara şekiller (splenosit) enfiltrasyonu. Bu hücrelerde oksidaz reaksiyonu negatif. Oysa tek tük görülen miyeloid hücrelerde bu reaksiyon pozitif.

Yazarlar preparatların zamanın hematoloji ilahlarından Artur Pappenheim ve Otto Naegeli’ye danışıldığını da belirtiyor. Pappenheim’e göre lenfatik tipte ara şekillerle kendini gösteren ileri derecede bir monositoz söz konusu. Naegeli’ye göre olguya, o güne kadar tarif edilmemiş olsa da, “bir ara (geçiş) şekli lösemisi” denebilir. Ona göre bu büyük hücrelerin protoplazmaları gri-mavi boyanmış, çok ince kırmızı granülleri var. Çekirdekler gevşek ve ince yapıda (herhalde kromatin kastediliyor. YT).

İrdeleme: O güne kadar tarif edilmemiş bir akut lösemi türü ile karşı karşıya olduğumuz kesin. O yıllardaki terminoloji karmaşası ile ilgili olarak lösemi hücrelerine ne ad takılmış olursa olsun, betimlemeler gerçekten öncelikle günümüzün monosit dizisini akla getiriyor. Büyük bir olasılıkla bugünkü FAB M5b söz konusu. Klinik yönden de dişeti bulguları ile noma ve lösemiye özgü (spesifik) deri infiltrasyonları günümüzün akut monositik lösemi bulguları ile uyuşuyor. Bu bakımdan Hasan Reşad gönülden kutlanmalıdır.

Yalnız bir “ön bildiri” olarak sunulan bu makalenin bağışlanamayacak büyük bir eksiği var. Hücrelerin morfolojileri ayrıntılı olarak anlatılıyorsa da resimleri incelemekten yoksunuz. Oysa o yıllarda kan hücreleri teknik ressamlar tarafından mikroskoba bakılarak çiziliyor ve renkli olarak Folia Haematologica dergisinde basılabiliyordu. Makalede şöyle bir paragraf dikkatimizi çekti (resim 2) “Her yönüyle ayrıntılı bir şekilde incelenmiş olan olgunun daha sonra histolojik bulguları içeren gerekli renkli tablolarla Folia Hematologica’da tümüyle tanıtılması Dr. Reschad’ın ülkesine geri çağrılması nedeniyle şimdilik mümkün olmadı.” Ve en sonda, literatür’ün altında daha garip bir cümle: “Hastamızın hücreleri Pappenheim’ın yazısında (lit No 2) yer alan 3 No’lu tablodaki hücrelere uymaktadır.”

Resim 2.

Sıraladığımız kusurlar ne yazık ki bilimsel bildirinin değerini büyük ölçüde azaltmaktadır. Kaldı ki, bir laboratuvar araştırması yazısında “ön bildiri” alt başlığı makul karşılanabilirse de, ilk kez yayımlanan lösemi sınıflamasında değişikliğe yol açacak böyle bir olgu sunumu kuşku bırakmayacak şekilde incelendikten sonra bildirilmelidir. Kanımızca Schilling burada fazla aceleci davranmış, mazeretlerini de Reschad’a yüklemiştir. Oysa biliyoruz ki, Reschad Hamburg’dan ayrıldıktan sonra Türkiye’ye dönmemiş, Paris’e gitmiştir (bkz Hasan Reşat Sığındım: Kan hücrelerine meraklı bir cildiye uzmanı).

Hematolojinin İncil’i sayılan Wintrobe’un Clinical Hematology kitabının ilk baskısından (1942) aktaralım (s. 538)(4): “…İlâve bir lösemi türü daha olabileceği 1913’de monositik lösemi olduğu iddia edilen bir olgunun Reschad ve Schilling tarafından tanımlanması ile ileri sürülmüştür. Daha ilginç olanı, belki de bu olgunun günümüzdekilere benzer bir monositik lösemi olgusu olmadığıdır (Downey H’den alıntı 1938) (6).

Lösemi tarihçesi ile ilgili yabancı dilde yayınların bazılarında Reschad-Schilling’e atıfta bulunulur (7, 8), bazılarında bulunulmaz (9, 10). Arif İsmet Çetingil ilk Türkçe kan hastalıkları kitabında Naegeli ile Schilling arasındaki monositlerin kökeni tartışmalarına yer verir (11). Benim çok değerli bulduğum  Bürhaneddin Söylemezoğlu’nun Kan Hastalıkları ve Kan Atlasında ise şu cümle dikkati çeker: “1913 e kadar yalnız lenfoid ve miyeloid şekilleri tanıyorduk; bu tarihte Hasan Reşad, Schilling ile beraber yeni bir lösemi şekli yazdı ki bugünkü görüşlerimizle anlatılana uymamakla beraber, bu yeni şekle o zaman monositer lösemi denilmişti (12).

Prof Dr Victor Schilling’i (1883-1960) tanımak ister misiniz?      

Prof Dr Victor Schilling (1883-1960)

Nisan 1933’den itibaren M M Wintrobe “sabbatical year”ından [e] yararlanarak karısı ile birlikte 6 ay süreyle Avrupa’daki hematoloji merkezlerini dolaşır. Naziler iktidara yerleşmek üzeredir. Berlin’de hematoloji bölümünün başı Hans Hirschfeld Yahudi olduğu için uzaklaştırılmıştır. Anılarından aktaralım:  “Profesör Victor Schilling nasyonal sosyalistlerle olan bağlantılarının meyvelerini topluyordu. İri yarı, samimi bir adamdı. Hematoloji laboratuvarını çoğunu nasıl kullanacağını henüz bilmediği yeni aletlerle donatmıştı. ‘Guttadiaphot’ unu gösterdi. İddia ettiğine göre alet bazı hastalıkların var olup olmadığını basitçe ortaya koyuyordu.” (Bir damla kanla, örneğin frengi YT). İlk defa lökositlerin Pelger anomalisi’ ni öğrendim. Danimarkalı Pelger Schilling’in öğrencisi olmuş. Berlin’de hâlâ  trombositlerin eritrositlerden türediği kabul ediliyordu” (13). Wintrobe’un bu izlenimlerini okuduktan sonra Almanca kaynaklardan Schilling’in siciline göz atmak istedik (14).

Özetleyecek olursak; 1910-1913 yıllarında askerî hekim olarak Hamburg’da Tropikal Hastalıklar Enstitüsünü yönetmiş, Birinci Dünya savaşında sağlıkçı olarak Metz (Fransa), Galiçya, Suriye (Halep) (Hasan Reşat da Şam’da idi YT) ve Rusya cephelerinde görevlendirilmiş. 1921’de privat doçent, 1922’de a.o. profesör ünvanlarını almış. Gerçekten 1933’de Nasyonal Sosyalist Alman İşçi Partisine  (NSDAP) girmiş, Berlin’de 0. profesör, klinik direktörü ve Folia Haematologica’nın yöneticisi olmuş. Kendisinden önceki yönetici Hans Hirschfeld karısı ile birlikte Ausschwitz temerküz kampına gönderilmiş ve 1945’de orada ölmüş.

1934’de Münster Üniversitesine atanmış. Burada  disiplin suçu işlediğinden (1939) görevinden uzaklaştırılmış. 1941’de Münster’den Rostock’a atanmış. Savaş yıllarında (1939-45) Wehrmacht’da [f] çalışmış. Kan transfüzyonu Merkez Laboratuvarı’nın yöneticisi olduğu sırada bir tören konuşmasında Hitler’i “Alman kanının koruyucusu” olarak nitelemiş. Savaştan sonra (1946) NSDAP üyeliği nedeniyle görevden alınmış olsa da daha sonra politik yönden sakıncalı bulunmamış. Yaşamının geri kalan bölümünü Rostock Üniversitesinde (Demokratik Alman Cumhuriyeti) geçirmiş.

Hasan Reşat meraklı, çalışkan ve gayretli olmasa idi, “Ross cisimciklerini” bir de lösemili hastalarda aramayı düşünmese idi, bugün bütün bu satırları yazma fırsatımız olmayacaktı. O, 1933 Üniversite reformunda kadro dışı bırakılmasının yarattığı büyük travmaya rağmen yılmamış, son dersini törenle vermiş (15), Afganistan’a giderek vatanına yararlı olmayı sürdürmüştür. Dr Hasan Reşat Sığındım’ı dermatolog abimiz Prof Dr. Ahmet Murat’ ın izlenimleri ile saygıyla anıyoruz (16). Dermatoloji Derneği toplantısında çekilmiş resmi bu izlenimleri doğruluyor.

“1960’lı yıllarda Sıraselviler’deki mütevazı muayenehanesinde tanıdım. İleri yaşına rağmen dinamik, ilgili, titiz, işine, dermatolojiye, yaşama sıkı bağlı ufak tefek saygıdeğer bir hoca olarak belleğimde yer etmiştir.”

Teşekkür:  Orijinal makaleyi bana iki gün içinde sağlayan Regensburg  Üniversitesi Pediatrik Hematoloji, Onkoloji ve Kök Hücre Transplantasyonu Bölümü Direktörü Prof Dr. Selim Çorbacıoğlu’na sonsuz teşekkürlerimle. Ülkemizde 1913’de yayımlanmış Türkçe bir makaleye bu denli kısa sürede ulaşabilir miyiz? Ya da hiç mi ulaşamayız?

Kaynakça

1. Atıcı E, Öncel O The place in the history of medicine of Prof Sıgındım (1884-1971), the discoverer of the acute monocytic leukemia.  40th International  Congress on the history of medicine, August 26-30, 2006, Budapest, Hungary.
2. Akıncı S. Dünyaya ün salan bir hekimimiz. Hayat Tarih Mecmuası,1967 Sayı 12, 26-30.
3. Reschad H, Schilling-Torgau, V. Ueber eine neue Leukämie durch echte Uebergangsformen (Splenozytenleukämie) und ihre Bedeutung für die Selbständigkeit dieser Zellen. München med Wchnschr 1913; 60: 1981-84.
4. Wintrobe M M. Clinical Hematology. Lea & Febiger, Philadelphia, 1942. Chapter III. The Leukocytes. P 89-132.
5. Lajtha L G. The common ancestral cell,: Blood, Pure and Eloquent. Ed M M Wintrobe, 1980; Chapter  4, p 81-95. McGraw-Hill Book Co, New York.
6. Downey H. Monocytic leucemia and Leucemic reticulo-endotheliosis. Handbook of Hematology, Ed H Downey, vol 2 p 1273, 1938. Paul B Hoeber Inc, New York (Bu klasik yapıt 2009’da THD’e armağan ettiğim kitapların arasındadır. YT).
7. Piller G J: Leukemia – A brief historical review from ancient times to 1950: Brit J Haemat 2001; 112: 282-292.
8. Dameshek  W, Gunz F. Leukemia, Second edition, p 218, Grune & Stratton New York London, 1964. 
9. Britton C J C. Whitby and Britton Disorders of Blood, Tenth edition, p 551, J & A Churchill Ltd, London, 1969.
10. Gunz F W. The dread leukemias and the lymphomas: their nature and their prospects. M M Wintrobe Ed. Blood, Pure and Eloquent, p 511-546, McGraw-Hill Co, New York, 1980.
11. Çetingil A İ. Kan Hastalıkları. Hematoloji. s 334. Ekspres Basımevi, İstanbul 1937.
12. Söylemezoğlu B. Kan hastalıkları ve Kan Atlası s 311. Mazlum Kitabevi İstanbul, 1948.
13. Wintrobe M M. Hematology, the Blossoming of a Science: A Story of Inspiration and Effort. P 42, Lea & Febiger, Philadelphia 1985.
14. Google-de. Victor Schilling de, wikipedia; Schilling, Viktor @ Catalogous Professorum Rostochiensium.
15. Sarı N ve ark. Hematoloji Tarihinde bir Türk Hasan Reşat Sığındım. Nobel Medicus 2007, Cilt 3, Sayı 1, s 33-34 (Son dersle ilgili bir fotoğraf içeriyor. YT)
16. Murat A. İstanbul Tıp Fakültesinde Dermatolojinin Hikâyesi (internet).
    
    

    ---