Olgu. 32 yaşında kadın hasta. ß-Thalasssemia intermedia tanısı ile izleniyor. 2001 yılında splenektomi yapılmış. 2005 başlarında lökositler 24.5 bin/µL, Hb 7.9 g/dL, Hct % 27, trombositler 1.150 bin/µL bulunmuş. Geçen yıl ikiz doğum yapmış. Gebelik boyunca toplam 8 ünite eritrosit süspansiyonu alması gerekmiş. Anemiye bağlı efor dispnesi dışında yakınması yok. Deri ve mukozalar soluk. Skleralar subikterik. İki parmak hepatomegalisi var.
Son kan sayımında; lökosit 61.0 bin/µL, eritrosit 2.97 milyon/uL, Hgb 6.0 g/dL, Hct %24.9, MCV 83.8 fL, RDW-CV % 35.7, trombositler 864 bin/µL bulundu. Kan sayımı çıktısında birçok bayrak sallanıyordu: Genç granülositler, çekirdekli eritrositler, anizositoz, hipokromi, eritrosit parçacıkları ve trombositoz gibi. Serum ferritin düzeyi 606 µg/dL.
Tanısı önceden bilinen bir hasta. Sanırım, bu olguyu oldukça yüksek lökosit ve trombosit sayıları açısından ele almak için buraya getirdiniz. Yaymasına bakalım mı?
Seve seve! Lökositleri merak ediyorum. Ooo!… Korkunç bir ortokromatofil eritroblast artışı var. Lökositlerden çok çekirdekli eritrositler görülüyor (Resim 1). Böyle bir durumda, ilk yapılacak iş, 100 lökosite kaç eritroblast düştüğünü saptamak olmalıdır.
Resim 1. ß-Thalassemia intermedia (splenektomi sonrası). ÇK (küçük büyültme). Çekirdekli hücrelerin çoğunluğunu ortokromatofil eritroblastlar oluşturuyor. Trombositler artmış. Eritrosit morfolojisi ileri derecede bozuk: “hedef” hücreleri, şistositler, acayip eliptositler, mikrositler…
Ben saydım ve gerçek lökosit sayısını hesapladım. 100 lökosite 410 eritroblast düşüyor. Orantılarsak, total eritroblast sayısı µL’de 49 bin. Demek hastanın gerçek lökosit sayısı 12 bin/µL.
Çok güzel! Öyleyse, bu olgunun iletilmesi gereken ilk mesajını verelim: ÇK’ da olgun eritroblastların dolaştığı durumlarda, 100 lökosite kaç çekirdekli kırmızı hücre düştüğü hesaplanmalı ve sonuç mutlaka lökosit formülü raporunda belirtilmelidir.
Splenektomilerden sonra, bu hastada olduğu gibi, hafif bir lökositoz beklenen bir bulgudur. İsterseniz, dalak yokluğunda ya da dalağın işlevlerini göremediği durumlarda (hiposplenizm), ÇK yaymalarında ne gibi bulgularla karşılaşabiliriz, onları özetleyelim (Tablo 1 ve 2). Bu şekilde, belki hastada görülen şiddetli eritroblastoz ve trombositozu daha kolay irdeleyebiliriz.
Tablo 1. Dalak işlevlerinin tümüyle kaybolduğu ya da azaldığı durumlar.
- Dalağın konjenital yokluğu (aspleni) (çok nadir).
- Dalağın ameliyatla çıkartılmış olması.
- Tekrarlayan dalak infarktüsleri (örn.orak hücre hastalığı, esansiyel trombositemi) ya da splenik arter trombozu sonucu dalağın atrofiye uğraması (oto-splenektomi)
- Splenik ven trombozu, malarya, orak hücre hastalığında splenik sekestrasyon krizi gibi durumlarda dalağın aşırı kana boğulması.
- Dalağı enfiltre eden amiloidoz, tümör, kist gibi hastalıklar.
- Yeni doğanda, özellikle prematürelerde.
- Çölyak hastalığı,yangısal (inflamatuvar) barsak hastalıkları
Tablo 2. Dalak yokluğunda ve hiposplenizm durumlarında ÇK değişiklikleri.
- Nötrofilili lökositoz.
- Trombositoz
- Hafif retikülositoz
- Eritrosit morfolojisi bozuklukları: Howell-Jolly cisimcikleri (bkz. Atlas – eritrosit inklüzyonları), çekirdekli eritrositler, hedef (“target”) hücreleri, siderositler, parçalanmış (fragmante) eritrositler, akantositler.
Hastanın eritrosit morfolojisi hakkında neler söylemek istersiniz?
Eritrosit morfolojisi çok bozuk. Tabii bunların büyük bir bölümü ß-thalassemia intermedia’ya bağlı anomaliler (belirgin anizositoz ve poikilositoz, hedef hücreleri, şistositler, sitoplazmada granülasyon ya da inklüzyonlar (alfa zincir çöküntüleri) gibi. (Resim 2). Ayrıca splenektomiye bağlı olanlar da var. Örneğin Howell-Jolly cisimcikleri, akantositler, aşırı miktarda çekirdekli eritrositler gibi.
Resim 2. ß-Thalassemia intermedia (splenektomi sonrası) ÇK (büyük büyültme). A) Dalak yokluğuna bağlı Howell-Jolly cisimciklerine dikkat ediniz! “Hedef” hücreleri, şistositler, tek tük mikrosferosit ve iki ortokromatofil eritroblast görülüyor. Ortadaki eritroblastın sitoplazmasında inklüzyonlar farkediliyor (α-zincir çöküntüleri!). B ve C) Bazı eritrositlerde bazofilik noktalanma ve bazofilik noktalanmadan daha kaba inklüzyonlar göze çarpıyor.
Aşırı ortokromatofil eritroblast artışını nasıl açıklıyorsunuz?
Bu morfolojiyi bazı kronik hemolitik anemilerde, özellikle, thalassemia’larda, ister ß-, ister α-thalassemia (Hb H hastalığı) olsun, splenektomi sonrası sık görüyoruz. Dalağın çeşitli işlevleri vardır: Lenfosit yapımı, diğer kan hücrelerinin yapımı, kan depolama, eritrosit ve trombositlerin yıkımı, fagositoz, süzgeç işlevi ve immün yanıt gibi. Fagositozla ilgili işlevlerinden biri de “meyvenin çekirdeğini çıkarma” (ing. pitting) şeklinde tanımlayabileceğimiz fonksiyonudur.
Dalak makrofajları, eritrositlere zarar vermeden içlerindeki inklüzyonları, çekirdekleri ya da çekirdek parçacıklarını ayıklama hünerini gösterirler. Bu şekilde olgun eritroblast çekirdekleri, Howell-Jolly cisimcikleri, siderositlerdeki demir granülleri ve bazı parazitler ortadan kaldırılmış olur. Thalassemia’larda, dalak varken de çevre kanına olgun eritroblastlar çıkabilir. Splenektomiden sonra bu bulgunun çok abartılı bir şekliyle karşılaşmış oluyoruz. Dalaksız kişilerde akut bir kanamadan (örn GİS kanaması) sonra da benzer bir aşırı eritroblastoz tablosu ile karşılaşabiliriz.
Trombositoza geçelim mi? Onu da herhalde dalak yokluğu ile açıklayacaksınız. Ancak aklımı kurcalayan bir nokta var. Hastanın dalağı yaklaşık 6 yıl önce çıkartılmış. Neden hâlâ bu denli yüksek bir trombositoz süregeliyor?
Güzel bir soru! Önce, bu vesile ile trombositoz nedenlerini özetlemek isterim. Son bilgilere göre (Blood; August 15, 2007; 110: 1092-1097), esansiyel trombositemi tanısı koyabilmek için, normal trombosit sayısının üst sınırı artık 600 bin/µL değil, 450 bin/µL’dir. Galiba, daha önce de belirtmiştim. Elektronik kan sayıcılarının yaygınlaşması sonucu, günümüzde trombositozlu hasta sayısında büyük bir artış oldu. Bu bakımdan trombositoz nedenlerini çok iyi bellemeliyiz.
Trombositoz nedenleri 2 başlık altında toplanabilir: 1) Çeşitli nedenlere bağlı reaktif trombositozlar (Tablo 3). Bu gruba “sekonder trombositozlar” da diyebiliriz. 2) Klonal (neoplastik) bir hastalık grubu olan miyeloproliferatif ve miyelodisplastik hastalıkları kapsayan otonom trombositozlar. Şu anda bizi ilgilendiren reaktif trombositozlar. İlerde 90 yaşında MDS’li bir hasta nedeniyle otonom trombositozları ele almayı tasarlıyoruz.
Eskiden µL’de 1 milyonu aşan trombositozlarda öncelikle otonom trombositozları akla getirirdik. Bunun doğru olmadığı geniş olgu sayısına dayanan çalışmalarla anlaşılmıştır (Buss DH ve ark. Am J Med 1994: 96; 247-53). Bir milyonu aşan trombositozlu 280 hastanın %82’si reaktif, %14’ü miyeloproliferatif hastalık, % 4’ü de nedeni belirlenemeyen gruba girmiştir. Reaktif trombositoz grubunda olanların da nedene göre dağılımları ilginçtir: infeksiyon %31, postsplenektomi ve hiposplenizm % 19, habaset %14, travma %14, infeksiyon dışı yangı %9, kan kaybı %6, “rebound trombositoz” %3, belirlenemeyen %4.
Reaktif trombositozun patogenezinde başta trombopoetin gibi büyüme faktörleri, IL-6 ve TNF-α gibi sitokinler sorumlu tutulur. IL-13, IL-11, GM-CSF ve eritropoetin üzerinde de durulmuştur. Sitokinlerin rolü postsplenektomi trombositozu için de geçerlidir. Thailand’da yapılan bir çalışmada en yüksek IL-6 ve TNF-α değerleri diğer splenektomililere göre, postsplenektomili thalassemia grubunda saptanmıştır (Tefferi A, Approach to the patient with thrombocytosis. UpToDate2007).
Tablo 3. Reaktif trombositozlar
- Splenektomiden sonra ve çeşitli fonksiyonel hiposplenizm durumları
- Akut kan kayıpları ya da akut hemolizden sonra.
- Demir eksikliği anemisi.
- Cerrahi girişim ve ağır travmalardan sonra.
- Kronik inflamatuvar hastalıklar (özellikle romatoid artrit, vaskülitler, inflamatuvar barsak hastalıkları).
- Akut ve kronik infeksiyonlar (özellikle kronik akciğer infeksiyonları).
- Kötü huylu hastalıklar: metastazlı kanserler, Hodgkin lenfoması.
- İlaçlar: vinkristin, epinefrin, IL-1ß.
- Bazı trombositopenilerin düzelmesi sırasında (“rebound” etki): kemoterapi sonrasında, alkole bağlı trombositopenilerde alkolün bırakılmasından sonra, İTP tedavisine yanıt alındığı sırada, B12 vitamini ve folat eksikliklerinde tedaviye başlandıktan sonra.
Bilindiği gibi, normalde dolaşan trombositlerin üçte biri dalakta tutulur (sekestrasyon, fr. tutuklanma, hapsolma). Genelde bu trombosit kütlesi, dalak çıkartıldıktan sonra dolaşan trombositlere katılacak ve trombosit sayısını yükseltecektir. Ameliyatı izleyen ilk günler ve haftalarda yükseliş fazladır. Bir doruğa ulaştıktan sonra yavaş yavaş düşmeye başlar. Ancak hiçbir zaman tam normal değerlere inmez.
Oysa kronik hemolitik anemilerde, özellikle thalassemia’larda, daha doğrusu splenektomiye karşın aneminin devam ettiği kronik hemolizlerde, ameliyattan sonra da aşırı trombositoz durumu sürer. Çünkü, sitokin oluşumuna yol açan hipoksi uyarısı süreklidir. Bildiğiniz gibi, eritropoetin de trombosit artışına katkıda bulunabilir. Bu konuda çok önemli saydığım ilk yayın 1966’da çıkmıştır (Hirsh J, Dacie J V. Persistent post-splenectomy thrombocytosis and thrombo-embolism: a consequence of continuing anaemia. Brit J Haematol 1966 12: 44-53).
Öte yandan, splenektomiden sonra sürekli trombositoz, thalassemia dışında, herediter stomatositoz ve piruvat kinaz eksikliği gibi kronik hemolitik anemilerde de bildirilmiştir. Oysa herediter sferositozda, anemi ortadan kalkacağından böyle bir trombositozla karşılaşılmaz.
Son olarak bir anımı eklemek istiyorum. Geçmiş yıllarda, Hb H hastalığı nedeniyle dalağı alınmış bir hastayı ameliyattan birkaç yıl sonra gördüğümde ve 1 milyonun üzerinde bir trombosit sayısı ile karşılaştığımda bayağı afallamıştım. Acaba hastada ikinci bir hastalık (esansiyel trombositemi) mi başlıyordu? Elinde bir meslektaşımın verdiği hidroksiürea reçetesi vardı. Öğrenmenin sonu yoktur. Yeter ki, hangi yaşta olursanız olun, öğrenmeyi isteyiniz. Hele bu işin artık çok kolaylaşmış olduğu çağımızda!..
Son bir soru! Splenektomi sonrası gelişen reaktif trombositozlarda, antitrombosit ilaçlarla ya da antikoagülanlarla tromboz profilaksisi yapılmalı mıdır?
Sorunuzu, sanırım, iki bölümde yanıtlamak daha uygun olur: thalassemia’lar ve thalassemia dışında kalan postsplenektomik trombositozlar.
Genelde, reaktif trombositozlarda trombosit fonksiyon testleri normaldir. Miyeloproliferatif hastalıkların aksine, klinikte tromboza eğilim yok denecek kadar seyrektir. Kanamaya eğilim ise hiç görülmez. Zaten son yıllarda, esansiyel trombositemi ve polisitemia vera’da tromboza eğilimin trombosit yüksekliğinden çok lökosit yüksekliği ile ilişkili olduğu lehinde güçlü kanıtlar ortaya konmuştur. Gene de, böyle bir trombositozluya, hele hasta yaşlı ise, düşük doz aspirin verilmesi yerinde olur.
Ancak bu bağlamda, unutulmaması gereken çok önemli, güncelliğini koruyan konu, ß-thalassemia major (ß-TM), ß-thalassemia intermedia (ß-TI) ve α-thalassemia (Hb H hastalığı)’da tanımlanan venöz tromboembolizmle kendini gösteren kronik hiperkoagülabilite durumudur (Eldor A, Rachmilewitz, E A The hypercoagulable state in thalassemia. Blood 2002; 99: 36-43). Ülkemizden de bu konuda yayınlar yapılmıştır. Ann N Y Acad Sci’in bir sayısı (Cooley’s anemia 8th symposium,2005) konuya geniş yer vermiştir. Cappelini ve ark.’nın “Coagulation and splenectomy” yazısını şu şekilde özetleyebiliriz: Yedi ülkeden 8860 hasta üzerinde yapılan çalışmada trombotik olaylı olgu prevalansı ß-TM için % 0.9, ß-TI içinse % 4’dür. Prevalans splenektomililerde ve ayrıca düzenli transfüzyon almayan ß-TI’lılarda daha yüksek bulunmuştur.
Çenemiz açıldı!… Daldan dala atlamaya başladık. Çok güncel bir diğer ilginç konu da, kronik hemolizle bağlantılı pülmoner hipertansiyon. Önce orak hücreli anemide, sonra da thalassemia’da ortaya kondu. PNH’da da olabilir. İntravasküler hemoliz sonucu serbest hemoglobin ve eritrosit arginazı açığa çıkar. NO düzenlenmesi bozulur. Endotel disfonksiyonu gelişir… Ve pülmoner basınç artışı. Tedavisi mi? Sildefanil (Viagra) yararlı olabilir! Burada noktayı koyalım…