Makrositik Anemiler

Aykut Köroğlu tarafından 10 Mart 2013 tarihinde gönderildi

Tanım: MCV artmış (> 100 fL), MCH artmış (>35 pg), MCHC normal (31-35 g/dL).
essay writing help
Yalancı makrositoz nedenleri (Elektronik kan sayımı cihazı artefaktlarına bağlı):

    • Soğuk ve sıcak oto-antikorlar (oto-aglütinasyon)
    • Çok yüksek hiperglisemi.

Makrositik Anemilerin Sınıflandırılması

  1. Megaloblastik eritropoez (MCV >110 fL)
    • B12 vitamini eksikliği
    • Folat eksikliği
    • Diğerleri (ilaçlar, nadir nedenler)
  2. Megaloblastik olmayan eritropoez (MCV <110 fL)*
    • Retikülositoz durumları (Akut kan kaybı ve akut hemolizden sonra)
    • Miyelodisplastik sendrom*
    • Akut lösemi*
    • Aplastik anemi
    • Bazı ilaçlar (sitotoksik tedavi: CA, hidroksiüre; HİV tedavisi = zidovudin)*
    • Hipotiroidi
    • Karaciğer hastalığı
    • Alkolizm
    • Gebelik (bazen)

* Kemik iliğinde eritropoez bazen “megaloblastoid” görünümde olabilir.

megaloblastik anemi

Şekil 1.

Megaloblastik eritropoez

Makrositik anemili bir hastanın ayırıcı tanısında öncelikle eritropoezin megaloblastik olup olmadığı araştırılmalıdır (Şekil 1). Bunun için mutlaka kemik iliğinin incelenmesi gerekmez. ÇK bulguları ve kan biyokimyası önemli ip uçları verir. Öte yandan megaloblastik eritropoezin en sık görülen nedenleri B12 vitamini ve folat eksikliğidir. Günümüz hekimi, hemen her anemili hastada, hatta rutin çekaplarda, laboratuvardan bu iki vitaminin ölçümünü istemektedir (!). Gene de biz, meraklılar için, megaloblastik eritropoezin hematolojik bulgularını özetleyelim.

Çevre kanı (ÇK) bulguları

  1. MCV genellikle 110 fL nin üzerindedir (110-140 fL). Birlikte  mikrositoza yol açan bir neden bulunduğunda (demir eksikliği, thalassemia minor, kronik hastalık), fazla yükselmeyebilir, hatta normal kalabilir.
  2. Aneminin yanında lökopeni ve/veya trombositopeni bulunabilir (pansitopeni).
  3. Eritrosit morfolojisi: makrositlerin yuvarlak yerine oval olmaları megaloblastik      eritropoez için çok karakteristiktir (makroovalositoz). Belirgin bir anizositoz (RDW artmıştır) ve poikilositoz bulunur. Diseritropoez bulguları sıktır: bazofilik noktalanma,Howell-Jolly cisimcikleri, Cabot halkaları, fragmentasyon (şistositler) (bkz. Atlas –  Megaloblastik eritropoez).
  4. Retikülosit sayısı düşüktür.
  5. Nötrofil parçalıların çekirdeklerinde lob sayısı artmıştır (hipersegmentasyon). Beş loblu üç adet nötrofil, hatta 6 altı ya da daha fazla loblu tek bir nötrofil görüldüğünde megaloblastik eritropoez tanısı konabilir. Çekirdekleri normalden daha büyük çomaklar (dev çomak) karakteristiktir.

Kemik iliği bulguları

Kırmızı dizi hücrelerinde, DNA sentezindeki bozukluk sonucu çekirdek olgunlaşması ile sitoplazma olgunlaşması arasındaki eş zamanlılık bozulmuş, çekirdek olgunlaşması sitoplazmanın gerisinde kalmıştır. Benzer anomaliler beyaz dizide ve megakaryositlerde de görülür (bkz. Atlas – Megaloblastik eritropoez).

Kan biyokimyası

Kanda aşırı laktik dehidrogenaz (LDH) yüksekliği ve klinikte kendini subikter ile gösteren indirekt bilirubinde hafif artış megaloblastik kırmızı dizinin nisbeten olgun hücrelerinin (polikromatofil ve ortokromatofiller) dolaşıma çıkamadan ilikte yıkılmalarına (apoptoz) bağlıdır (inefektif eritropoez).

Etiyoloji

Megaloblastik eritropoez, aşağıda sıralanan istisnalar dışında başlıca B12 vitamini ve folat eksikliğine bağlıdır:

    • DNA sentezini bozan ilaçlarla tedavi: hidroksiüre, sitozin arabinozid, merkaptopurin, azatioprin, zidovudin.
    • Bazı eritrolösemi (AML M6) ve sideroblastik anemi olguları.
    • Nadir herediter durumlar: orotik asidüri, Lesch-Nyan sendromu.

B12 vitamini eksikliği nedenleri

  1. Besinsel eksiklik. Çok nadirdir. Hiç et ve diğer hayvansal ürünleri yemeyen katı otoburlarda (“İng. vegan, Hindistanda yaygın) görülür.
  2. Emilim bozuklukları. Mide, pankreas ve ince barsaklarla ilgilidir.
    • Mide (intrensek faktör = İF eksikliği): Oto-immün gastrit (pernisiyöz anemi), atrofik gastrit, total ve parsiyel gastrektomiler en sık karşılaşılan nedenleri oluşturur. Midede Helicobacter pylori infeksiyonunun da B12 eksiklğinde rol oynayabileceği Ankara GATA grubu tarafından ileri sürülmüştür (Kaptan K. ve ark. Arch.Intern.Med. 2000;160:1349-53).

Not:Total gastrektomiden sonra B12 emilimi tamamen durduğundan 3-5 yıl içersinde depolar boşalarak megaloblastik anemi yerleşir. Bu nedenle cerrahlar hastalara B12 profilaksisi yapmayı unutmamalıdır. Parsiyel gastrektomililerde de zamanla kalan mide bölümünde atrofik gastrit gelişebilir.

    • Pankreas yetersizliği.
    • İnce barsaklar (malabsorpsiyon): ileum rezeksiyonu, ileum hastalıkları (Crohn hastalığı, çöliyak hastalık, kör urveler,vd)

Folat eksikliği nedenleri

  1. Besinsel eksiklik: süt çocukluğu, ileri yaşlılık, yoksulluk, psikiatrik bozukluklar, alkolizm.
  2. Emilim bozuklukları: Çöliyak hastalık, Crohn hast, vd.
  3. Gereksinimin artması: gebelik.
  4. Aşırı kullanım ve kayıplar: kronik hemolitik anemiler, miyeloskleroz, hemodiyaliz.
  5. İlaçlar:
    • Folat emilimini bozanlar: antiepileptikler (difenilhidantoin bileşikleri,primidon bileşikleri).
    • Antimetabolitler. ALL ve diğer kötücül hastalıkların tedavisinde kullanılan metotreksat bu grubun en önemli ilacıdır. Dihidrofolat redüktaz enzimini bloke ederek dihidrofolat’ın tetrahidrofolat’a (folinik asit) dönüşmesini engeller.
    • Sıtma ve toksoplasmoz tedavisinde kullanılan primetamin (Daraprim) ile triamterin, pentamidin ve trimetoprim gibi ilaçlar, metotreksat denli olmasa da, dihidrofolat redüktaz enzimini inhibe etme gücüne sahiptirler.

Not: Geçmiş yıllarda, ülkemizde tekrarlayan düşüklerden toksoplazmoz sık sorumlu tutuluyor ve geçirilmiş infeksiyonu gösteren IgG antikorlu kadınlarda bile Daraprim kullanılıyordu(!). Birlikte profilaktik olarak folinik asit uygulanmadığından biz hematologlar böylece ilaca bağlı ağır folat eksikliği ile karşılaşma fırsatını buluyorduk. Hastalar karşımıza akut lösemiyi düşündürten anemi ve ağır trombositopenik kanamalarla geliyorlardı.

    • Alkol çeşitli yollarla antifolat etki gösterebilir. Öte yandan alkoliklerde folat eksikliği olmadan da makrositoz görülebilir.

Klinik Belirti ve Bulgular

B12 eksikliğinin prototipi olan pernisiyöz anemide hastalar hekimin karşısına 3 grup belirti ve bulgu ile gelirler (İng. pernicious: tehlikeli, sonu kötü, öldürücü. Çünkü hastalara karaciğer yedirilmeye başlanmadan önceki yıllarda bu hastalar ölüme mahkûmdu).

  1. Anemiye bağlı olanlar. Limon sarısına çalan solukluk, subikter, giderek artan dermansızlık, çabuk yorulma Anemiye karşın zayıflamanın olmaması karakteristiktir. Kalp belirtileri: çarpıntı, angor, konjestif kalp yetersizliği bulguları. Çoğu kez yaşları da ileri olan hastaların öncelikle bir kardiyoloji uzmanına başvurmaları sık karşılaştığımız bir olaydır. (Geçmişte koroner yetmezlikli bir hastanın kan sayımı yapılmadan bypass için yurt dışına gönderilmesine karar verilmesi, ancak hastanın havaalanında uçağa binemeden ağır anemiye bağlı senkop geçirerek bize yönlendirilmesi anılarımız arasındadır).
  2. Glossit ve diğer gastrointestinal belirtiler: Başlangıçta dil ağrılı, şiş ve kırmızıdır. Zamanla papillalar silinir, hastalar tat alamaz. İştahsızlık, bulantı ve ishal görülebilir.
  3. Nörolojik bulgular periferik nöropati ve medulla spinalis arka-yan kordon dejenerasyonu ile ilgilidir. Optik atrofi, mental bozukluklar gelişebilir. Periferik nöropatiyle ilgili ilk yakınmalar ekstremitelerde uyuşma ve iğnelenmedir. Nörolojik muayenede en erken ve önemli bulgu diyapazonla aranan vibrasyon duyusunun kaybıdır.
    • B12 vitamini eksikliğinde anemi, hatta makrositoz dahi olmadan nörolojik tablonun gelişebileceği unutulmamalıdır. Tanı ancak kanda B12 tayini ile konur.
    • B12 eksikliğinde yanlışlıkla folat uygulandığında anemide düzelme görülse de nörolojik belirtiler daha da şiddetlenir ya da önceden yoksa, ortaya nörolojik belirtiler çıkar.

Folat eksikliğinde aneminin yanında glossit ve B12 eksikliğindekine benzer gastrointestinal belirtiler görülür. Nörolojik belirti ve bulgu yoktur. Hematolojik açıdan folat eksikliğinde makroovalositoz belirgin olmayabilir. Ancak nötrofillerdeki hipersegmentasyon çok önemli bir bulgudur. Ek olarak kanamalara yol açabilecek kadar ağır bir trombositopeni gelişebilir.

Tanı

Günümüzde kanda B12 vitamini ve folat tayini çok kolaylaşmış, adeta çekaplarda rutin testler arasına girmiştir. Literatür bilgilerine göre; eritrosit folat düzeyi folat depolarının durumunu kan folat düzeyinden daha iyi yansıtırsa da bu test ülkemiz laboratuvarlarına yerleşmemiştir.

EK BİLGİLER

B12 VİTAMİNİ (KOBALAMİN)

B12 vitamini insan organizması tarafından sentez edilemez. Besinlerle alınması gerekir. Bitkiler de sentez yapamadığından tek besin kaynağı hayvansal proteinlerdir (et ve süt ürünleri). Günlük gereksinim 2.5 µg dolaylarındadır. Başlıca emilim yeri distal ileumdur. Organizmada B12 deposu, yaklaşık yarısı karaciğerde olmak üzere, 4 mg kadardır. Vitamin emiliminin durduğu durumlarda, depolar normal ise, eksiklik belirtileri ancak 3-5 yıl sonra ortaya çıkar. Şekil 2’de B12’nin emilimi,dolaşımda taşınması ve dokulardaki işlevleri özetlenmiştir (Hematologica 2006; 91:1506-1512’den değiştirilerek).

Şekil 2 B12vitamini emilimi, taşınması ve hücre içi işlevi.

imakrositik anemi

Emilim

Besinlerle alınan vitamin midede pepsin ve HCl’ in etkisiyle hayvansal proteinlerden ayrılır. Serbest kalan B12 tükürük bezlerinden salgılanan haptokorrin’ e (HC) bağlanır. İnce barsaklarda HC pankreas enzimleri tarafından parçalanır.Böylece B12 emilim için midenin pariyetal hücreleri tarafından sentez edilen ve mide sıvısında bulunan intrensek faktör (İF) ile kompleks yapar. B12-İF kompleksi distal ileumdaki özel reseptör kompleksi (kubilin-amnionless) tarafından içeri alınır. Ardından IF proteolize uğrar ve sadece B12 kan dolaşımına geçer.

(Önemli not: Besinlerle alınan B 12’nin yaklaşık % 1 inin pasif difüzyon yoluyla, IF’e bağlanmadan, serbest şekilde barsaklardan dolaşıma geçtiği kabul edilir. Pernisiyöz anemide yüksek dozlarda ağızdan B12 vitamini tedavisine yanıt alınması bu bilgiyi doğrular).

Dolaşımda taşınma

Dolaşımda B12 iki taşıyıcı proteine bağlanır: Transkobalamin (TC) ve haptokorrin (HC). TC’ye bağlanan B12’ye holotranskobalamin (holoTC) adı verilir. Dokulara verilen biyolojik yönden etkin fraksiyon holoTC’dir. HC’nin işlevi şimdilik bilinmemektedir.

Transkobalaminler: Barsaktan yeni emilmiş vitamini yakalayan taşıyıcı protein transkobalamin II ’dir (TCII). B12-TCII kompleksi derhal karaciğer, kemik iliği ve diğer dokular tarafından tutulur. Daha sonra kanda dolaşan B12’nin büyük bölümü ise transkobalamin I (TCI) ile taşınır. TCII başta karaciğer olmak üzere birçok dokuda bulunur. TCII’nin kökeni ise nötrofil parçalıların granülleridir.

Hücre içi işlevler

HoloTC hücreye girdikten sonra TC yıkılır ve B12 vitamini başlıca iki önemli enzimatik reaksiyonda koenzim işlevi görür:

  1. 5’deoksiadenozil-B12 Metilmalonil-Koenzim A (MMA-CoA)’nın Suksinil-Koenzim.A’ya (Suc-CoA)’ya dönüşümünü etkiler. B12 eksikliğinde kanda metilmalonik asit (MMA) artar. Klinik belirti vermeyen hafif B12 eksikliği durumlarının yakalanmasında plazmada MMA tayini çok duyarlı bir testtir. Ancak rutine girmemiştir. Pahalıdır. Özgüllüğü tartışılır. Böbrek fonksiyon bozukluğunda yalancı      pozitiflik verir.
  2. Metil-B12. Homosistein (Hcy)’in metiyonine dönüşümünü etkiler. Bu enzimatik reaksiyon sırasında metiltetrahidrofolat (mTHF) da tetrahidrofolat (THF)’a çevrilir.      İşte burası folatlarla B12arasındaki  ilişkiyi belirler. DNA sentezi için THF gerekir. Bu nedenledir ki B12 eksikliğinde DNA sentezi bozulur.

(Not: Yukardaki reaksiyondan B12 eksikliğinde kanda total homosisteinin de artmış olacağı beklenir. Ancak homosistein tayini özgüllüğü düşük bir testtir. Sigara, alkol ve kahve tüketimi sonuçları etkiler. Ayrıca folat ve B6 vitamini eksikliğinde ve böbrek yetmezliğinde de homosistein düzeyi yükselmiş bulunur).

FOLATLAR

“Folat” başlığı altında toplanan bileşiklerden biri olan folik asit (pteroilmonoglutamik asit) nükleoproein metabolizmasında önemli bir koenzimdir. Folat yönünden en zengin besinler karaciğer, maya, meyve ve yeşil sebzelerdir. Süt ve ette daha az miktarda bulunur. Normal diyetin folattan zengin olmasına karşın, pişirilme sırasında bunun önemli bir bölümü yitirilir.

Günlük gereksinim 50 –100 µg dolaylarındadır. Başlıca emilim yeri duodenum ve üst jejunumdur. Erişkinde total vücut folatı , yarısı karaciğerde olmak üzere 5–20 mg’dır. Dışardan folat alınmadığında ya da barsak emilimi bozulduğunda bu depolar ancak 3-4 ay için yeterlidir. Bu nedenle, gereksinimin aşırı arttığı (örn. gebelik) ve bunun karşılanamadığı durumlarda folat eksikliği hızla gelişir.

Plazmada folat başlıca metiltetrahidrofolat şeklindedir. Hücre içine geçtikten sonra B12 vitamininin rol aldığı bir reaksiyonda metil grubunun uzaklaştırılması ile tetrahidrofolatın oluşması gerekir (bkz. Şekil 2).

Ayrıca hücrede dihidrofolat şeklindeki folatların biyolojik etkinlik kazanabilmeleri için dihidrofolat redüktaz enziminin etkisiyle tetrahidrofolata indirgenmeleri gerekir (Bu reaksiyona şekilde yer verilmemiştir) Tetrahidrofolatın bir diğer adı folinik asit’tir. Başta metotreksat olmak üzere bazı ilaçlar dihidrofolat redüktaz enzimini bloke ederek DNA sentezini bozarlar. Bu tür ilaçların, yüksek dozda kullanımlarında, yan etkilerini önlemek için folinik asitten yararlanılır.

765qwerty765
Bu yazı Hastaya Yaklaşım kategorisine gönderilmiş. Kalıcı bağlantıyı yer imlerinize ekleyin.