Trombositopenili Hastaya Yaklaşım ve İTP

Giriş

Trombositopenili hasta hekimin karşısına iki yolla gelir.

  1. Hastada genellikle deri (purpura) ve mukozaları ilgilendiren, kendiliğinden oluşmuş kanama belirtileri vardır.
  2. Hastada hiçbir kanama belirtisi yoktur. (semptomsuz trombositopeni). Herhangi bir nedenle kan sayımı yapılmış ve tesadüfen trombositler normal değerlerin altında saptanmıştır. Günümüzde, rutin tam kan sayımları elektronik sayıcılarla yapıldığından bu geliş yolu oldukça sıklaşmıştır.

Her ne kadar trombosit sayısı mm3’de 150,000’in altına indiğinde trombositopeni söz konusu ise de, genellikle sayı 30,000’in altına düşmedikçe ciddi kanamalar görülmez. Ayrıca trombosit sayısı ile kanama belirtileri arasında tam bir uyum yoktur. Trombositler ileri derecede azalmış (<10,000) olduğu halde, kanama gelişmeyebildiği gibi; tersine 40,000, hatta üzerinde sayılarda hastalar kanayabilir. Trombosit sayısı yanında, trombositlerin işlevleri, kapiller duvarının geçirgenlik durumu, hastanın kullanmakta olduğu ilaçlar (örn. aspirin) ve birlikte bulunan diğer hastalıklar (infeksiyon, sepsis, splenomegali) kanamanın belirmesinde rol oynarlar.

Purpura ve Nedenleri

Trombositopenilerde en sık karşılaşılan bulgu purpura’dır. Eski çağlarda “purpura labillis” adlı bir yumuşakçadan mor, erguvani renkte bir boya elde edilirmiş (ing purple, fr pourpre). Purpura kendini peteşi ve ekimoz şeklinde gösterir. Hekim purpura ile eritem’i ayırt edebilmelidir. Purpura, üzerine bir lamla basıldığında solmaz. Çünkü kan kılcal damarların dışına çıkmıştır. Vazodilatasyon sonucu oluşan eritem ise bastırmakla söner. Telanjiektaziler ve kırmızı renkte küçük anjiyomlar da purpura ile karıştırılmamalıdır.

Anglosakson literatürü purpura’yı “kuru” ve “yaş” olmak üzere ikiye ayırır. Kuru purpura’da yalnız deri belirtileri görülür. Yaş purpura’da ise deri belirtilerine mukoza kanamaları da eşlik eder: dişeti kanamaları, ağız içinde içi kan dolu kabarcıklar (hemorajik büller akut İTP ve ilaç trombositopenileri için tanı koydurtucudur !), burun kanaması, konjonktiva altı kanamalar, mide-barsak kanamaları ve kadınlarda genital kanamalar (menoraji, metroraji) gibi. Yaş purpurada prognoz daha ciddidir. Trombosit sayısı çoğu kez 10,000’in altındadır. Trombositopenilerde en tehlikeli kanamalar, merkezi sinir sistemini ilgilendirenlerdir.

Kapiller, arteriol ve venül düzeyindeki küçük damarların endotel ve endotel altı katmanları ile trombositler arasındaki ilişkinin (hemostaz tıkacının oluşması) bozulması klinikte purpura ile sonlanır. Purpuralar, oluşum mekanizmalarına göre iki ana grupta ele alınır:

I) Vasküler purpuralar (trombositopenik  olamayan purpuralar). Trombosit sayısı normaldir. Damar duvarındaki yangı sonucu kapiller geçirgenlik artmış (örn. vaskülitler) ya da damarlara destek olan dış dokular zayıflamıştır (örn. senil purpura). Özellikle, vaskülitlere bağlı kapiller geçirgenlik bozukluklarında (örn. Henoch-Schönlein purpurası), eritrositlerle birlikte plazma da dışarıya sızdığından lezyonlar deriden kabarıktır (palpabl purpura).

II) Trombositopenik purpuralar. Trombosit sayısı azalmıştır. Etiyopatogenezde beş ayrı mekanizma üzerinde durulur.

Not: Öte yandan, trombosit sayısı ister normal, ister artmış olsun, trombosit işlev bozuklarında da purpura görülebileceği unutulmamalıdır (doğmalık ya da edinsel kalitatif trombosit hastalıkları). Ayrıca von Willebrand hastalığında, gene hemostaz tıkacı oluşumu bozulduğundan purpura gelişebilir. Buna karşılık, pıhtılaşma bozukluklarında (örn hemofililer) klinik tabloya, purpura yerine büyük hematomlar, eklem ve kas içine kanamalar egemen olur.

Öyleyse; purpuralı bir hastada ilk yapılması gereken trombosit sayısını saptama olmalıdır. Bu şekilde, trombositopenik purpuralar non-trombositopenik purpuralardan ayırt edilmiş olur.

Trombositopeni Mekanizmaları

Tablo 1. Trombositopenilerde etiyopatogenez
Kemik iliğinde trombosit yapımında eksiklik: A) Edinsel. Aplastik anemi, lösemiler, miyelodisplastik sendrom, miyeloftizik anemiler, megaloblastik anemiler, kemoterapi ve radyoterapiden sonra, bazı virüs infeksiyonları (parvovirüs, HCV, EBV, HİV), Fanconi anemisi, PNH, akiz amegakaryositik aplazi (nadir),

B) Konjenital.  Amegakaryositik trombositopeni, MYH9 mütasyonu ile ilişki kalıtsal trombositopeniler (May-Hegglin anomalisi, Fechtner sendromu, Ebstein sendromu, Sebastian sendromu), Bernard-Soulier sendromu, ailevi Akdeniz makrotrombositopenisi, gri trombosit sendromu, TAR sendromu, Tip IIb von Willebrand hastalığı.

İmmün mekanizmalarla trombosit yıkımında artma. İmmün trombositopenik purpura (İTP), ilaçlara bağlı immün trombositopeniler, oto-immün hastalıklar (SLE), lenfoproliferatif hastalıklar (lenfomalar, KLL), antifosfolipid antikoru sendromu, bazı virüs infeksiyonları (EBV, CMV, HİV), alloimmun trombositopeniler (neonatal trombositopeni, transfüzyon sonrası purpura).
İmmün olmayan mekanizmalarla trombosit tüketiminde artma. TTP, HUS, DİK, HELLP sendromu, Kasabach-Merritt sendromu, açık kalp ameliyatlarından sonra, hemofagositoz sendromu.
Trombosit dağılımındaki değişiklikler. Konjestif splenomegaliler (hipersplenizm).
Seyrelme (dilüsyon) trombositopenisi. Banka kanı ile kitlesel (masif) transfüzyonlardan sonra.

Psödotrombositopeni ve Nedenleri

Kan sayımını yapan laboratuvar düşük bir trombosit sayısı ile karşılaştığında, “yalancı trombositopeni” olasılığını uzaklaştırmadan raporunu yazmamalıdır. Bunun en kolay yolu boyanmış ÇK yaymalarını trombosit kümeleri yönünden incelemektir. Öte yandan, hekim de hastasının klinik durumu ile bağdaşmayan bir laboratuvar sonucuna kuşku ile bakmalı ve sayımı tekrarlatmalıdır.

Yalancı trombositopeni nedenleri:

  1. Kan örneğinde pıhtıcıklar oluşması. Bu artefaktın nedeni ya tüpdeki antikoagülanın eksik olması ya da damardan kan alınırken güçlüklerle karşılaşılmasıdır.
  2. Elektronik sayımda, hastanın kanında bulunan EDTA’ya bağımlı doğal antikorların trombositleri kümeleştirmesi (görülme oranı % 0.1) (bkz. Olgu Sunumu: Sık karşılaşılan bir trombositopeni nedeni).
  3. Trombosit satellitizmi: Trombositlerin nötrofil parçalı ya da monositlerin çevresine yapışarak rozet yapması (bkz. Atlas Trombosit Yapımı).
  4. Bazı herediter trombositopenilerde ve miyeloproliferatif hastalıklarda rastlanan eritrositlere yakın büyüklükte dev trombositler. Elektronik sayıcılar bu normalden çok büyük hücreleri trombosit olarak algılayamaz.

Trombositopenilerde Ayırıcı Tanı İlkeleri

Tablo 1’den de anlaşılacağı gibi, trombositopeni nedenleri oldukça uzun bir liste oluşturmaktadır. Neoplastik kan hastalıkları, kemik iliğini ilgilendiren hastalıklar, oto-immün hastalıklar, çeşitli ilaçlar ve infeksiyonlar, hipersplenizm, pıhtılaşma bozuklukları, kalıtsal hastalıklar, hatta gebelik değişik mekanizmalarla trombositopeniye yol açabilmektedir.

Ayırıcı tanı bakımından, aşağıdaki iki soruyu sorarak trombositopeni ile giden hastalıkları iki grupta ele almak hekimin işini kolaylaştıracaktır. Yoğun bakım birimlerinde karşılaşacağımız trombositopeni nedenleri (örn. sepsis, TTP, heparine bağlı trombositopeni), poliklinikte ayaktan inceleyeceğimiz hastalardakilerden (örn. İTP, virüs infeksiyonlarına bağlı trombositopeniler) farklı olacaktır.

Birinci soru: İster kanasın, ister kanamasın, trombositopenili hastada, trombositopeni dışında bir ikinci hastalığın belirti ve/veya klinik ve laboratuvar bulguları var mıdır?

İkinci soru: Yoksa hastada tek başına (izole) bir trombositopeni mi söz konusudur?

Bu soruları yanıtlamada bize öncelikle ayrıntılı anamnez, özenli fizik muayene. tam kan sayımı sonuçları ve ÇK yaymalarının incelenmesi yardımcı olur.

Tablo 2’de İTP (immün trombositopenik purpura) ile ayırıcı tanıya giren ve bir bölümü ile sık karşılaşılan trombositopeniler; Tablo 3’de ise daha çok iç hastalıkları ve cerrahi yoğun bakım birimlerinde yatan ağır hastalarda rastlayabileceğimiz trombositopeniler özetlenmiştir.

Tablo 2. Sık karşılaşılan ve İTP ile ayırıcı tanıya giren trombositopeniler
I. Sık karşılaşılan trombositopeni nedenleri

  1. Psödotrombositopeni
  2. Akut ve kronik immün (idyopatik) trombositopenik purpura (İTP)
  3. Gebelik trombositopenileri: gebeliğe bağlı (gestational), preeklampsi, İTP, vd.
  4. İlaçlara bağlı trombositopeniler: heparin, kinin, kinidin, trimetoprim-sülfametoksasol, vd. Besinlere bağlı trombositopeniler de bu gruba girer (tahin, ceviz, vd).
  5. Virus infeksiyonları: HİV, EBV (infeksiyöz mononükleoz), CMV, HCV, kızamıkçık vd.
  6. Hipersplenizm: konjestif splenomegaliler (karaciğer hastalığı).
II. İTP’yi taklit edebilen diğer trombositopeniler

  1. Oto-immün hastalıklar: SLE, antifosfolipid sendromu.
  2. Lenfoproliferatif hastalıklar: KLL, Hodgkin dışı lenfomalar.
  3. Miyelodisplastik sendrom: 60 yaşın üzerindeki hastalarda izole trombositopeni
  4. TTP-HUS sendromu.
  5. Kronik dissemine intravasküler koagülasyon (DİK)
  6. Kalıtsal trombositopeniler (nadir, bkz Tablo 1).
  7. Akiz megakaryositik aplazi (çok nadir).

 

Tablo 3. Yoğun bakım birimi hastalarında görülen trombositopeniler
  1. Psödotrombositopeni
  2. Heparin trombositopenisi (HİT)
  3. Heparin dışı ilaçlara bağlı trombositopeniler: antibiyotikler, kemoterapi, vd.
  4. Çeşitli infeksiyonlar (DİK dışı mekanizmalarla)
  5. DİK: ağır infeksiyonlar ve sepsis, neoplastik hastalıklar.
  6. TTP-HUS sendromu
  7. Katastrofik antifosfolipid antikoru sendromu ( çok nadir).
  8. Kardiyopülmoner bypass.

İTP Tanısının Püf Noktaları

İster akut, ister kronik tipde olsun, İTP tanısı için hastalığa özgü tanı kriterleri ya da özgül (spesifik) bir test yoktur. Tanı, hastanın kliniğine uyar gibi duran diğer tüm trombositopeni nedenlerinin teker teker uzaklaştırılması sonucunda konur. İTP’liler genellikle görünürde başka hastalıkları olmayan sağlıklı kişilerdir ve çoğu kez kan tablolarında tek başına (izole) bir trombositopeni söz konusudur.

Anamnez alınırken, varsa, geçmişteki trombosit sayımları istenmeli: reçeteli ya da reçetesiz ilaç öyküsü üzerinde ısrarla durulmalı; hastaların ilaç olarak saymadıkları bitkisel maddeler, kinin içeren tonikler soruşturulmalı; kalıtsal trombositopeniler yönünden soy geçmiş unutulmamalıdır. Fizik muayenede adenomegali, hepatomegali ya da splenomegali saptanması İTP tanısı aleyhinedir.

İTP’de genellikle belirgin bir anemi ya da lökositoz görülmez. Tabii bazı istisnalar olabilir. Belki kronik kan kaybı sonucu demir eksikliği anemisi, ya da akut kanamalardan sonra lökositoz gelişebilir. Tedavide sık kullanılan steroidlerin nötrofilili lökositoza yol açacağı da akılda tutulmalıdır. Retikülositozla birlikte hemoliz bulguları hekimi Evans sendromu (oto-immün hemolitik anemi ile İTP birlikteliği) tanısına götürmelidir. Bu durumda direkt Coombs testi pozitif bulunur.

ÇK  yaymalarının incelenmesi trombositopenilerin ayırıcı tanısında önem taşır. İTP’de eritrosit morfolojisi normaldir. Parçalanmış eritrositlerin (şistosit) görülmesi TTP-HUS sendromunu, gebelerde preeklampsiyi ve kronik DİK’i (örn. Kasabach-Merritt sendromu) düşündürtmelidir.

İTP’lilerin lökosit formüllerinde akut lösemi ve lenfomaları akla getirecek bulgular yoktur. Bazı hastalıkların kemik iliği yerleşimlerine işaret eden lökoeritroblastik reaksiyonlara da rastlanmaz.

Yaymalarda özellikle trombositlerin incelenmesi gerekir. Psödotrombositopeni tanısı ancak bu şekilde konur (yukarıya bkz). Trombosit morfolojisi normaldir. Ancak trombosit sayısı çok düşük İTP’lilerin yaymalarında normalden büyük trombositlere rastlanabilir. Bunlar ilikten yeni çıkmış genç trombositlerdir.

Son yıllarda özel isimli uzun listeler oluşturmaya başlayan kalıtsal  trombositopeniler yanlışlıkla “İTP” tanısı alabilirler. Bu nadir trombositopenilerin kiminde trombositler normalden küçük (örn. Wiskott-Aldrich sendromu), kiminde ise normalden çok büyüktür (örn. Bernard-Soulier sendromu, May Hegglin anomalisi).

Pratikte İTP tanısı konabilmesi için trombositlere yönelik oto-antikorların aranması gereksizdir. Zaten bazı özel laboratuvarlarda yapılanlar çoğu kez güvenilir değildir. Ayrıca trombosit yüzeyindeki IgG’yi gösteren testler, duyarlı olmakla birlikte, özgül değildir. Batıda bu konuyla uğraşan merkezllerde çok daha karmaşık yöntemlerle (ör. MAIPA) bu oto-antikorların trombositlerin yüzeyindeki hangi glikoproteinlere yönelik oldukları saptanabilirse de, bunlar İTP’de tanı ve tedavi açısından bir değer taşımaz.

İTP tanısı için kemik iliğinin incelenmesi gerekir mi? Genelde hayır! Ancak birkaç özel durumda evet!.. Altmış yaşın üzerindeki izole trombositopenilerde ilik miyelodisplazi yönünden incelenmelidir. Ayrıca tıbbi tedaviye yanıt vermemiş İTP olgularında, splenektomi endikasyonu konmadan önce ilik megakaryositler yönünden değerlendirilmelidir. Çok nadir de olsa, ITP tanısı koymuş olduğunuz hasta bir akiz megakaryosit aplazisi olgusu olabilir!

Son püf noktaları: İTP düşündüğünüz hastanızın AIDS risk gruplarından birine girebileceğini düşünüyorsanız, anti-HİV arattırmayı unutmayınız! Başımızdan geçmiştir… Oto-immün bir hastalık olan kronik İTP’nin oto-immün tiroid hastalıkları (hiper- ya da hipotiroidi) ile birlikteliği hiç de seyrek değildir. Öyleyse TSH’a da baktırmalısınız…

Bu yazı Hastaya Yaklaşım kategorisine gönderilmiş. Kalıcı bağlantıyı yer imlerinize ekleyin.