Olgu: 27 yaşında erkek hasta. Bir kalp cerrahisi merkezinde subvalvuler aort stenozu tanısı ile ameliyat endikasyonu konan hastadan kronik anemisi nedeniyle hematoloji konsültasyonu isteniyor. Hasta subikterik. Orta derecede hepato-splenomegalisi var. Bir Tıp Fakültesi Hematoloji Kliniğinde yatırılarak uzun süre incelenmiş.
Karşımıza Fakültenin kalın bir dosyası ile geldi hastamız. Hastanelerin arşivlerinde saklanması gereken, bu aslında çok değerli belgelerin, yıpranmış bir şekilde, dışarlarda dolaşmasını sık gözlemlemeye başladık son yıllarda. Yadırgıyoruz… Hele yeni Türk Ceza Yasasının hekimleri korkutan maddelerini anımsarsak… Hukukçulara kulak verelim: “Hastanın tanı ve tedavisine ilişkin tüm bilgileri, en ufak ayrıntılarına kadar günlüklere yazınız ve saklayınız.” (2006 Ulusal Hematoloji Kongresi, Antalya. Kongrenin son gününün son oturumlarından birinden eve götürülmesi gereken en önemli mesaj bu idi bence.).
Dosyayı özetlemek gerekirse; kronik bir hemolitik anemi söz konusu. Dalak büyümüş. Kanda indirekt bilirubin artmış. Retikülositoz var. Bir çok ileri inceleme yapılmış hemoliz nedenini aydınlatmak için. Tekrarlanan osmotik frajilite testleri, Coombs reaksiyonları, akış (flow) sitometrisi ile PNH aranması, HGB elektroforezleri, kemik iliği, vd, vd. Sonunda hasta, ikteri ve hepatosplenomegalisi nedeniyle olsa gerek, hematolojiden gastroenteroloji kliniğine yönlendirilmiş. Orada kendisine karaciğer ponksiyon biyopsisi yapılmış.
Laboratuvarımızda otomatik kan sayımı sonucu: WBC 3.74 bin/µL, RBC 3.80 milyon/µL, HGB 9.8 g/dL, HCT % 35.6, MCV 93.7 fL, RDW-CV % 19.2, PLT 149.0 bin/µL, Retikülosit % 7.8. Makinenin verdiği lökosit formülü normal. Anemi ve retikülositoz dışında bir uyarı yok. Olguyu tartışmaya başlayabiliriz.
Hemolitik anemi tanısına katılıyor musunuz?
Evet! Kesinlikle… Normositik bir anemi ve belirgin bir retikülositoz var. Düzeltilmiş retikülosit yüzdesini hesaplarsak % 6 çıkıyor. Eritrosit sayısı üzerinden hesaplayacağımız mutlak retikülosit sayısı da yüksek: 296 bin/µL dolaylarında (Normal: 24 bin – 84 bin/µL) Böyle bir retikülosit sayısı karşısında artık retikülosit yapım indeksini (bkz. Retikülosit sayımı) hesaplamaya kalkmak anlamsız. Açıkça belli ki, ilikte yapım artmış.
Bu hastanın anemisi ve retikülositozu olmadan yalnız indirekt hiperbilirubinemisi olsaydı, neler düşünürdünüz?
Yerinde bir soru… Bazen biz kanbilimcilere bu tür hastalar gönderilir. Hematoloji ile hepatoloji arasındaki fark tek bir harften ibarettir! Meslek yaşantımda hemolitik anemi ön tanısı ile gönderilmiş Gilbert sendrom’lu hastaların sayısı hiç de az değildir. Ayrıca radyodaki anonsu duyarak ya da bir yakınına kan vermek amacıyla kan bankasına koşmuş ve kanında viral hepatit belirteçlerinden biri saptanmış hastalar da hematologlara başvurabiliyor. “Hepatoloğa gidiniz”i “hematoloğa gidiniz” şeklinde anlayıp bizleri ziyaret eden gerçek karaciğer hastaları da olmuştur.
Karaciğerin bilirubin uptake, transport ve konjügasyon defektlerine bağlı ailevi indirekt hiperbilirubinemiler arasında Criggler-Najjar Sendromu Tip I ve Tip II ve Gilbert sendromu hatırlanmalıdır (Not: “Jilber” şeklinde okuyunuz. Çoğu TV ve radyo spikeri gibi, lütfen her yabancı sözcüğü ingilizce sanıp “Cilbırt” demeyiniz!).
Criggler-Najjar Sendromu Tip I nadirdir. Pediatri uzmanlarını ilgilendirir. Bilirubin düzeyleri çok yüksektir (20-45 mg/dL). Beyin lezyonları (kernicterus) ile sonlanır. Herhalde tek kurtuluş yolu karaciğer transplantasyonudur.
Criggler- Najjar Sendromu Tip II’ye artık Arias sendromu deniyor. Bilirubin düzeyleri 8-20 mg/dL arasındadır. Gilbert sendromu gibi zararsız bir indirekt hiperbilirubinemidir. Fenobarbital verildikten sonra bilirubin düzeyinin düşmesi tanıyı koydurtur.
Gilbert sendromu (Familyal nonhemolitik sarılık). Bilirubin düzeyleri fazla yükselmez (< 3 mg/dL). Açlık, aşırı yorgunluk, menstrüasyon, araya giren hastalıklar, hipertiroidi bilirubin düzeyini artırır. Bir karaciğer hastalığı olmadığı konusunda hastaların ikna edilmesi yeterlidir.
Aşırı eritrosit yıkımı nerelerde olur? Bir hemoliz durumunda retikülositoz görülmeyebilir mi?
Genelde hemoliz ya damar içinde (intravasküler) ya da damar dışında (ekstravasküler) gelişir. Ekstravasküler hemolizde yıkım yeri, yaşam sürelerinin sonuna gelmiş normal eritrositlerde olduğu gibi, hemen daima retiküloendotelyal sistemdir. Başta dalak olmak üzere, karaciğer ve Kİ’ deki makrofajlar bu eritrositleri fagosite ederler.
Ne var ki; bazı durumlarda eritrositler tam olgunlaşamadan kemik iliğinde yıkılırlar (inefektif= etkin olmayan eritropoez). Retikülositoz olmadığı halde, kanda hafif indirekt hiperbilirubinemi saptanır. Kemik iliği kırmızı diziden zengin bulunur. Ancak olgun eritroblastlar ya da retikülositler dolaşıma çıkamadan apopitoza uğrarlar. İnefektif eritropoeze örnek olarak megaloblastik anemileri, sideroblastik anemileri ve thalassemia major’u gösterebiliriz. Retikülositozsuz hemolitik anemilere bir örnek daha verebilirim. Oto-immün hemolitik anemilerde, bazen oto-antikorlar ilikteki retikülosit gibi göreceli genç eritrositlere yönelebilirler.
Hematolojiyi doğrudan ilgilendirmeyen hemoliz durumları olabilir mi?
Zor sorular soruyorsunuz!.. Büyük hematomların rezorbsiyonu (emilimi) sırasında kanda indirekt bilirubinde artış ve subikter görülebilir. Böyle bir hastamı anımsıyorum. Kan hastalığı ön tanısı ile gelmişti. Fizik muayene sırasında kalça ve femoral bölgesini ilgilendiren üzerindeki ekimoz alanı hafif sararmaya başlamış büyük bir şişlik ile karşılaşmıştım. Bir süre önce düştüğünü söylemişti. Sevinerek ayrılmıştı yanımdan. Ayrıca kitaplarda akciğer infarktüslerinde indirekt hiperbilirubineminin gelişebileceği yazılıdır. İsterseniz, artık olgumuza dönelim. Tanıyı merak etmiyor musunuz?
Bir soru daha sorabilir miyim? Hastadaki kalp hastalığı ile hemolitik anemi arasında bir ilişki kurulabilir mi?
Mekanik hemolitik anemiler grubundan kardiyak hemolitik anemi’ ye değinmek istiyorsunuz. Kalp cerrahisindeki büyük ilerlemelerle birlikte görmeye başladık (protez kapaklar, septal defektlerin prostetik yamalarla onarılması gibi). Oralarda oluşan girdaplar ya da endotelle örtülmemiş yüzeyler eritrositleri parçalıyor. Son yıllarda doğrusu hiç karşılaşmadım. Herhalde protez kapağı teknolojisindeki ilerlemeler ya da kalp cerrahlarının kazandığı beceri artık bu tür komplikasyonları önlüyor.
Kardiyak hemolitik anemi, cerrahi dışında, ileri derecede kalsifiye kapak stenozlarında da bildirilmiştir. Örneğin aort stenozu. Hastanın aort stenozu var ama, subvalvuler tipte. Hemolizle bunun arasında bir ilişki kuramıyorum. Zaten hastayı daha önce inceleyenler de kuramamış. Aslında kardiyak hemolitik anemi tanısını koymanız çok kolaydır. Eritrosit morfolojisine bakmanız yeter!.. Parçalanmış eritrositler göreceksiniz (bkz. Atlas –Parçalanmış eritrosit ve şistositler). Meraklı iseniz, intravasküler bir hemoliz söz konusu olduğu için, hemosiderinüri de arayabilirsiniz. Zaten zamanla demir eksikliği geliştiğinden eritrositler çoğu kez mikrositiktir .
Ben de size kardiyohematolojik bir soru sorayım mı? Aort stenozu ile von Willebrand hastalığı arasında ne gibi bir ilişki vardır? Yanıtlarınızı bekliyorum…(Bugüne kadar hiçbir yanıt gelmedi. Doğru yanıt: edinsel von Willebrand sendromu. Mart 2013).
Siz bu hastada tanıya nasıl ulaştınız? Yoksa gene mi “eritrosit morfolojisi” diyeceksiniz?
Ne sandınız? Tabii ki eritrosit morfolojisi!.. Hemolitik anemi düşündüğünüz bir hastada kan sayımından sonra yapacağınız ilk iş ÇK yaymalarını incelemek olmalıdır. Elektronik kan sayımı cihazları hemolitik anemilerin ayırıcı tanısında size mikroskop kadar yardımcı olamaz. Yeter ki, Hematoloji Atlası’ nın giriş yazısında vurguladığımız gibi, preparatlar usulüne göre yayılmış, boyanmış, ve incelenmiş olsunlar. Ne demişlerdi büyüklerimiz?… “Kem alat ile kemalat olmaz!” (Lütfen alat’ın ikinci a’sını, kemalat’ın her iki a’sını şapka varmış gibi okuyunuz). “Kötü” hazırlanmış yaymalar ile “olgunluğa”, bir diğer deyişle doğru tanıya ulaşma olanaksızdır..
Eritrosit morfolojisinde ne gördünüz?
MGG ile boyanmış yaymada bazı eritrositlerde, kaba bazofilik noktalanma hemen dikkatimizi çekti (bkz. Atlas – Hemolitik Anemiler). Herediter hemolitik anemiler içinde belirgin bazofilik noktalanmanın saptandığı bir tek hastalık vardır: Eritrosit pirimidin 5’nükleotidaz (P5’N) enzimi eksikliği. Bazofilik noktalanma adeta bu hastalığın alameti farikası, bir diğer deyişle üzerindeki damgası, markasıdır.
Tanı: Konjenital eritrosit P5’N enzimi eksikliğine bağlı kronik hemolitik anemi.
Olgudan alınacak dersler (kulağınıza küpe olsun!): Önce mikroskop!.. Sonra akış (flow)sitometrisi! (Bu küpe akut ve kronik tüm lösemiler için de geçerlidir).
EK BİLGİLER
Eritrosit P5’N eksikliği, enzim eksikliğine bağlı konjenital nonsferositik hemolitik anemiler arasında, sıklık açısından, glükoz-6-fosfat dehidrogenaz (G6PD) ve piruvat kinaz (PK) eksikliklerinden sonra üçüncü sırayı alır.
Hastalık Valentine ve ark.tarafından 1974 yılında tanımlanmıştır. Ülkemizdeki ilk iki aile 1977’de Tangün ve ark. tarafından bildirilmiştir¹. Bunu ülkemizden, başta Hacettepe Pediatrik Hematoloji grubu olmak üzere yeni yayınlar izlemiştir. Hastalığın geni (P5’N-1) tanımlandıktan sonra, adı geçen grup çalışmalarını hastalığın moleküler genetiği konusunda yoğunlaştırmıştır (Balta ve ark.) 2
Klinikte ağır olmayan bir hemolitik anemi, subikter ve hepatosplenomegali görülür. Az sayıda olguda ek olarak hafif mental gerilik bildirilmiştir. İki olgumuzun desteklediği gibi, hastalar splenektomiden yararlanmaz. Ailelerde eş akrabalığı sıktır. Kalıtım otozomal resesiftir. İlginçtir; ülkemizde bildirilen çoğu olgu Doğu Karadeniz bölgesi kökenlidir.
Eritrositlerdeki enzim eksikliği kantitatif olarak ölçülebilir. Ayrıca enzim eksikliğini tarayıcı basit spektroskopik bir test geliştirilmiştir. Gene de en basit ve en ucuz test çevre kanı yaymalarında morfolojik incelemedir.
Son bir not: Eritrositlerde P5’N in iki izozimi vardır (1 ve 2). Hemolitik anemiye yol açan 1 no’lu izozimdir. Kronik kurşun zehirlenmesinde görülen bazofilik noktalanma da aynı enzimin edinsel eksikliği sonucu oluşur.
- Tangün Y, Rosa R, Prehu M-R, Rosa J. New cases of hemolytic anemia due to red cell pyrimidine 5’ nucleotidase deficiency detected in two Turkish families. International Society of Haematology, European and African Division, Fourth Meeting, 5-9 September 1977, Istanbul, Turkey.
- Balta G, Gümrük N, Akarsu A, Gürgey, A, Altay Ç, Molecular characterization of Turkish patients with pyrimidine 5’ nucleotidase –I deficiency. Blood 2003; 102: 1900 – 1903.